Fonte: Otsuka Pharmaceuticals, 22 settembre 2026
• Ulefnersen ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo per quanto riguarda l’endpoint primario, che valutava la compromissione funzionale e la sopravvivenza nelle persone affette da FUS-ALS, a conferma del potenziale di modificare il decorso della malattia.
• I risultati relativi agli endpoint secondari hanno fornito un ulteriore sostegno ai benefici del trattamento con ulefnersen nella FUS-ALS.
• Ulefnersen ha dimostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole, con la maggior parte degli eventi avversi di gravità lieve o moderata.
• I risultati saranno discussi con la FDA statunitense e le autorità sanitarie di tutto il mondo al fine di consentire eventuali percorsi accelerati per la presentazione delle domande di autorizzazione.
Questo studio è stato elencato nel sommario di conSLAncio, SLA: 6 Cose da Seguire nel 2026.
“Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc., Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. (Otsuka) e Ionis Pharmaceuticals, Inc. hanno annunciato oggi i risultati preliminari positivi dello studio di fase 3 FUSION, volto a valutare ulefnersen, un farmaco sperimentale mirato all’RNA, in pazienti affetti da un sottotipo genetico di Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) noto come FUS-ALS, causato da mutazioni nel gene fused in sarcoma (FUS)1. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario: ulefnersen ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’endpoint primario, che valutava la compromissione funzionale e la sopravvivenza utilizzando un’analisi congiunta dei ranghi relativa al tempo trascorso fino al decesso o alla ventilazione permanente, il tempo fino al ricorso a trattamenti di salvataggio* e la variazione del punteggio della Scala di Valutazione Funzionale della SLA Rivista (ALSFRS-R) dal basale al giorno 505 rispetto al placebo (p=0,0005), fornendo così prove provenienti dal primo studio clinico in assoluto controllato con placebo mirato alla causa genetica alla base della FUS-SLA.
Lo studio FUSION ha inoltre dimostrato miglioramenti statisticamente significativi a favore di ulefnersen sugli endpoint secondari, tra cui la variazione rispetto al basale della catena leggera del neurofilamento sierico (NfL) e il tempo trascorso fino al primo evento tra decesso, ventilazione permanente, terapia di salvataggio o interruzione del trattamento a causa della progressione della malattia, a ulteriore conferma del potenziale di ulefnersen di modificare la progressione della malattia nelle persone affette da FUS-ALS. L’ulefnersen ha dimostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole nei pazienti affetti da FUS-ALS, con la maggior parte degli eventi avversi di gravità lieve o moderata.
“I risultati preliminari della fase 3 dello studio FUSION, resi noti oggi, rappresentano una pietra miliare fondamentale per le persone affette da FUS-ALS, ridefinendo ciò che è possibile per una comunità che da tempo affronta questa malattia devastante con opzioni terapeutiche limitate”, ha affermato John Kraus, M.D., Ph.D., vicepresidente esecutivo e direttore medico di Otsuka. «Essendo il primo studio clinico sulla FUS-ALS a raggiungere il suo endpoint primario, FUSION fornisce prove convincenti del fatto che un approccio genetico mirato possa contribuire a modificare il decorso della malattia. Ci impegniamo a collaborare strettamente con le autorità sanitarie per portare avanti lo sviluppo di ulefnersen con urgenza e rigore scientifico e rimaniamo determinati a promuovere trattamenti significativi per i pazienti con importanti bisogni non soddisfatti nel campo della neurologia e delle malattie rare, compresa la SLA».
La FUS-ALS è una forma rara di SLA caratterizzata da un’età di esordio più precoce e spesso da un decorso rapidamente progressivo¹. La malattia progredisce con un progressivo deterioramento della funzione muscolare, compromettendo l’autonomia dei pazienti man mano che perdono la capacità di muoversi, parlare, deglutire e respirare, portando infine alla morte prematura². Attualmente non esistono terapie approvate che agiscano specificamente sulla causa genetica alla base della FUS-ALS¹, il che sottolinea il significativo bisogno insoddisfatto di opzioni terapeutiche efficaci. Nel loro insieme, i risultati dello studio FUSION forniscono le prime evidenze provenienti da uno studio clinico controllato con placebo mirato alla causa genetica alla base della FUS-ALS, un importante passo avanti per le persone affette da FUS-ALS e per le famiglie che da tempo affrontano questa malattia senza una terapia potenziale progettata specificamente per loro¹.
“Questi risultati rivoluzionari offrono speranza alla comunità affetta da FUS-ALS e rappresentano un’entusiasmante pietra miliare nei nostri sforzi volti a trasformare il trattamento di questa forma rara, rapidamente progressiva e fatale di SLA genetica”, ha affermato Holly Kordasiewicz, Ph.D., vicepresidente esecutivo e responsabile dello sviluppo di Ionis. «Ulefnersen è il primo farmaco sperimentale a dimostrare un beneficio statisticamente significativo in uno studio di Fase 3 utilizzando un’analisi congiunta dei ranghi prestabilita che combina valutazioni della funzionalità e della sopravvivenza, a sostegno del potenziale di ulefnersen di modificare in modo significativo la progressione della malattia. Questi risultati senza precedenti dimostrano la potenza della nostra scienza e tecnologia nel campo delle malattie neurologiche e si basano sulla nostra esperienza nelle forme genetiche rare di SLA. Riteniamo che l’ulefnersen abbia il potenziale per diventare un farmaco rivoluzionario per le persone affette da SLA di tipo FUS e siamo profondamente grati ai partecipanti alla sperimentazione clinica e alle loro famiglie, ai ricercatori e ai sostenitori, la cui partecipazione ha reso possibile questo progresso.”
“Questi risultati rivoluzionari offrono speranza alla comunità dei pazienti affetti da FUS-ALS e rappresentano un’entusiasmante pietra miliare nei nostri sforzi volti a trasformare il trattamento di questa forma rara, rapidamente progressiva e fatale di SLA genetica”, ha affermato Holly Kordasiewicz, Ph.D., vicepresidente esecutivo e responsabile dello sviluppo di Ionis. “Ulefnersen è il primo farmaco sperimentale ad aver dimostrato un beneficio statisticamente significativo in uno studio di fase 3, utilizzando un’analisi congiunta dei ranghi prestabilita che combina le valutazioni della funzionalità e della sopravvivenza, a conferma del potenziale di ulefnersen di modificare in modo significativo la progressione della malattia. Questi risultati senza precedenti dimostrano l’efficacia della nostra scienza e della nostra tecnologia nel campo delle malattie neurologiche e si basano sulla nostra esperienza nelle forme genetiche rare di SLA. Riteniamo che ulefnersen abbia il potenziale per diventare un farmaco rivoluzionario per le persone affette da SLA di tipo FUS e siamo profondamente grati ai partecipanti alla sperimentazione clinica e alle loro famiglie, ai ricercatori e ai sostenitori, la cui partecipazione ha reso possibile questo progresso.”
Verranno condotte ulteriori analisi prestabilite ed esplorative dei dati per determinare il pieno potenziale di ulefnersen nel trattamento della FUS-ALS. Otsuka e Ionis intendono esaminare i risultati dello studio FUSION con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense e proseguire le discussioni con altre autorità sanitarie a livello globale per consentire potenziali percorsi accelerati di presentazione delle domande di autorizzazione per ulefnersen. Ulteriori analisi dello studio FUSION e dell’estensione in aperto attualmente in corso forniranno ulteriori informazioni sull’efficacia e la sicurezza a lungo termine di ulefnersen nei pazienti affetti da FUS-ALS. I risultati dettagliati dello studio FUSION saranno presentati in occasione di un futuro congresso medico e sottoposti per la pubblicazione su una rivista sottoposta a revisione tra pari nei prossimi mesi, al fine di approfondire la comprensione della SLA e fornire spunti per la ricerca futura da parte di Otsuka e della più ampia comunità scientifica.
Otsuka e Ionis desiderano ringraziare i pazienti, i loro assistenti e le loro famiglie, i ricercatori e le organizzazioni di sostegno, la cui partecipazione e il cui sostegno hanno reso possibile lo studio FUSION e che continuano a promuovere la ricerca a beneficio delle persone affette da FUS-ALS.
Informazioni sullo studio FUSION
FUSION (NCT04768972) è uno studio clinico globale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 1-3, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza dell’ulefnersen somministrato per via intratecale in persone affette da FUS-ALS. Nella Parte 1 dello studio, i partecipanti sono stati randomizzati a ricevere ulefnersen o placebo durante un periodo di trattamento in doppio cieco della durata di 72 settimane. I partecipanti sono poi passati alla Parte 2, un periodo di estensione in aperto in cui tutti i partecipanti hanno ricevuto ulefnersen. L’endpoint primario ha valutato la compromissione funzionale e la sopravvivenza utilizzando un’analisi congiunta dei ranghi basata sulla Scala di Valutazione Funzionale della SLA Rivista (ALSFRS-R), il tempo fino all’intervento di salvataggio e la sopravvivenza senza assistenza ventilatoria. Gli endpoint secondari includevano la catena leggera del neurofilamento (NfL) sierica, il tempo alla morte, la ventilazione permanente, il ritiro dallo studio a causa della progressione della malattia, la funzione respiratoria valutata mediante capacità vitale lenta (SVC), la forza muscolare valutata con dinamometria portatile (HHD), la funzione clinica valutata mediante ALSFRS-R, la qualità della vita valutata con il Questionario di Valutazione della SLA (ALSAQ-5), NfL nel liquido cerebrospinale (CSF) e proteina FUS nel CSF. L’analisi primaria si basa esclusivamente sulla popolazione della coorte della Parte 1.
Informazioni su FUS-ALS
La FUS-ALS è una forma rara di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) che colpisce un’ampia fascia d’età, compresi pazienti pediatrici e giovanili, e che spesso presenta un decorso rapidamente progressivo¹. Si tratta di un sottotipo geneticamente definito di SLA causato da varianti patogene nel gene fused in sarcoma (FUS), che rappresenta circa lo 0,6% di tutti i casi di SLA¹. Le mutazioni del gene FUS sono più prevalenti nella SLA giovanile e pediatrica, rappresentando circa il 43–52% dei casi³. Queste mutazioni portano all’accumulo della proteina FUS tossica nei motoneuroni, determinando la neurodegenerazione².
Nei casi a esordio precoce e giovanili, la progressione della malattia può portare a insufficienza respiratoria e decesso, spesso entro 1–2 anni dalla comparsa dei sintomi1. La diagnosi richiede generalmente una valutazione clinica specialistica e test genetici di conferma4. Attualmente non esistono terapie approvate che agiscano specificamente sulla causa genetica alla base della FUS-ALS1, il che sottolinea il grave bisogno insoddisfatto di opzioni terapeutiche efficaci.
Informazioni su Ulefersen
Ulefnersen è un farmaco sperimentale mirato all’RNA, progettato per legarsi al pre-RNA messaggero (pre-mRNA) di FUS e ridurre la produzione della proteina FUS nei pazienti affetti da SLA-FUS. Attraverso la riduzione dei livelli di mRNA di FUS, ulefnersen mira a diminuire la produzione della proteina FUS, comprese le forme mutanti che contribuiscono alla degenerazione dei motoneuroni nella SLA-FUS.
Agendo sulla causa genetica alla base della FUS-ALS, l’ulefnersen rappresenta un potenziale approccio terapeutico mirato alla FUS per le persone affette da questa malattia. L’ulefnersen viene somministrato tramite iniezione intratecale, consentendo il rilascio diretto nel sistema nervoso centrale.
Ulefnersen è attualmente in fase di sviluppo clinico e viene valutato nell’ambito dello studio globale FUSION di fase 1-3 su pazienti affetti da FUS-ALS. Nel 2024, Otsuka Pharmaceutical ha stipulato un accordo di licenza esclusiva a livello globale con Ionis Pharmaceuticals per l’ulteriore sviluppo e la commercializzazione di ulefnersen. Ulefnersen è stato scoperto e sviluppato da Ionis.
Ulefnersen è un prodotto sperimentale e non è stato approvato dalla FDA né da alcuna autorità regolatoria a livello mondiale.
Ulefnersen ha ottenuto la designazione “Fast Track” per la FUS-ALS dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense e la designazione di “farmaco orfano” per la SLA dalla FDA statunitense, dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e da Swissmedic.”
Bibliografia:
- Moens T, Da Cruz S, Neumann M et al. Amyotrophic lateral sclerosis caused by FUS mutations: advances with broad implications The Lancet Neurology, 24, 166-178
- U.S. Department of Health and Human Services. (2025, April 1). Silencing a faulty gene may uncover clues to rare forms of Als. National Institutes of Health. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/silencing-faulty-gene-may-uncover-clues-rare-forms-als
- Martins, I. (2020, April 17). FUS mutations cause most cases of ALS in adolescents, literature review finds. ALS News Today. https://alsnewstoday.com/news/fus-mutations-cause-most-cases-of-als-in-adolescents-literature-review-finds/
- Roggenbuck J, et al; ALS Genetic Testing and Counseling Guidelines Expert Panel. Ann Clin Transl Neurol. 2023;10(11):2074-2091
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