Autori: Dott. Ing Silverio Conte, Dott.ssa Fabiola De Marchi, M.D., Dott.ssa Elena Grossini, M.D., PhD., Dott.ssa Elisabetta Pupillo, PharmD, PhD, Dott.ssa Tiziana Petrozziello, PhD, Dott. Marco Peviani, PhD, Dott.ssa Vittoria Lombardi, PhD, Dott.ssa Ilaria Ghiro, MSc, Ester Luna, Associazione conSLAncio Onlus
Introduzione
Nel 2021, sono stati pubblicati più di 2.500 studi relativi alla Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) su riviste peer-reviewed, superando il record del 2020. Nonostante la chiusura dei laboratori durante le prime fasi della pandemia, gli scienziati sono riusciti a continuare il loro lavoro per aumentare le speranze di sconfiggere la malattia. L’associazione conSLAncio Onlus, fondata da Andrea Zicchieri, Membro dell’International Alliance of ALS/MND Associations (Alleanza Internazionale delle Associazioni SLA/MND), presenta gli studi più importanti da seguire quest’anno.
1. Novità dalla Clinica SLA in Italia: Tofersen
Tofersen, prodotto dall’azienda Biogen, è un oligonucleotide antisenso che si lega all’RNA di SOD1, favorendone la degradazione e riducendo così la produzione della proteina anomala, cioè mutata. Lo studio sperimentale nei pazienti con SLA e mutazione SOD1 (VALOR; NCT02623699), recentemente concluso, non ha raggiunto i risultati sperati nell’obiettivo primario. Infatti, non è stato confermato un rallentamento funzionale globale basato sulla scala ALSFRS-R (Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale) nel gruppo di pazienti che ha ricevuto il farmaco rispetto al gruppo che ha ricevuto il placebo. Risultati tendenzialmente positivi sono stati, invece, ottenuti osservando gli obiettivi secondari, come qualità della vita e valori di neurofilamenti liquorali. La fase 3, randomizzata con placebo, in doppio cieco, ha avuto una durata di 28 settimane per paziente. Hanno partecipato 108 pazienti, 60 con progressione rapida e 48 con progressione lenta. I pazienti sono stati così randomizzati: 72 con Tofersen a 100 mg e 36 con placebo. Il farmaco è stato somministrato per via intratecale. Attualmente in Italia i pazienti con mutazione SOD1 hanno la possibilità di accedere al farmaco – in centri specializzati – per uso compassionevole.
2. Regolamentazione del farmaco AMX0035 in Europa, Canada e Stati Uniti: decisioni in arrivo nel 2022
AMX0035, prodotto dall’azienda Amylyx, è una terapia orale combinata di fenilbutirrato di sodio (PB) e taurursodiolo (TURSA o TUDCA). Il trattamento con questo farmaco ha lo scopo di ridurre la morte neuronale attenuando le disfunzioni del reticolo endoplasmatico e dei mitocondri. Nel 2020, i risultati dello studio di fase 2 (CENTAUR; NCT03127514) hanno rivelato che AMX0035 è sicuro ed è in grado di rallentare il declino funzionale di circa il 25% nei pazienti trattati rispetto a quelli che prendevano il placebo. Inoltre, il follow-up dei dati a lungo termine dell’estensione in aperto (OLE) dello studio suggerisce che il trattamento precoce con AMX0035 potrebbe anche prolungare la sopravvivenza dei pazienti SLA.
Nell’agosto 2021, Amylyx ha annunciato che Health Canada ha accettato la New Drug Submission (NDS) per AMX0035 come trattamento per la SLA. Una decisione per la sua approvazione è prevista entro la metà del 2022. Analogamente, una decisione per l’approvazione di AMX0035 dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti è prevista entro il 29 giugno 2022. Amylyx ha anche presentato la domanda per la approvazione all’agenzia dell’Unione europea per la valutazione dei medicinali (EMA) il 4 gennaio 2022 ed una decisione è prevista entro l’inizio del 2023.
AGGIORNAMENTO, 29 settembre 2022: La FDA ha approvato AMX0035 (RELYVRIO™) negli Stati Uniti. Leggi il comunicato, cliccando qui.
Health Canada ha approvato AMX0035 (ALBRIOZA™) il 13 giugno 2022. Leggi il comunicato, cliccando qui.
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3. Aggiornamento “Il Caregiver vicino al malato fragile e complesso” su conSLAncio
Nel 2021, conSLAncio ha lanciato il primo programma di formazione online, gratuita per caregiver in Italia, disponibile su richiesta 24/7, per caregiver di pazienti affetti da SLA e malati fragili con patologie croniche. Questo corso, che ha l’obiettivo di migliorare l’accesso ai corsi di formazione sul territorio nazionale, copre 14 tematiche essenziali in un formato di facile utilizzo. I dati preliminari appena presentati al 32° Simposio Internazionale sulla SLA/MND Virtuale 2021 hanno mostrato la necessità di un programma simile in Italia per tutti coloro che rivestono il ruolo di caregiver. La maggioranza degli utenti (97%) ha raccomandato il corso ad altri. Il nostro programma di formazione online per caregiver sarà sempre disponibile gratuitamente, 24/7.
Chiediamo gentilmente di compilare il sondaggio incluso nel corso a tutti gli iscritti che non lo hanno ancora fatto, in modo da aiutarci a migliorare il corso stesso e sviluppare nuove iniziative per aiutare la comunità SLA italiana.
Hai già completato il corso e sondaggio? Come potresti aiutarci?
Facci sapere cosa pensi delle informazioni sul corso in pratica scrivendo a: info@conslancio.it
Grazie per la vostra cortese attenzione!
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4. Studi clinici da seguire nel 2022:
• Piattaforma HEALEY ALS
La HEALEY ALS Platform Trial è uno studio clinico multicentrico e multi-regime che valuta la sicurezza e l’efficacia dei prodotti sperimentali per il trattamento della SLA. Questo approccio ha ridotto i costi per la ricerca del 30%, ha diminuito i tempi necessari per condurre studi clinici del 50% ed ha aumentato la partecipazione dei pazienti del 67%.
La HEALEY ALS Platform Trial è progettata come una versione di prova perpetua della piattaforma. Ciò significa che esiste un unico Master Protocol (NCT04297683) che detta lo svolgimento del processo. In questo studio, vengono testati contemporaneamente oppure sequenzialmente più farmaci sperimentali per la SLA. Ogni farmaco viene testato in un regime ed ogni regime consiste di uno studio controllato con placebo i cui risultati vengono pubblicati indipendentemente. Una volta che un partecipante si iscrive al Master Protocol e soddisfa tutti i criteri di ammissibilità, il partecipante potrà essere randomizzato in qualsiasi regime, cioè tutti i partecipanti avranno la stessa probabilità di essere assegnati a qualsiasi regime in fase di iscrizione. Attualmente, nello studio sono attivi i seguenti regimi: Zilucoplan (Regime A), Verdiperstat (Regime B), CNM-Au8 (Regime C) e Pridopidina (Regime D).
Quando nuovi prodotti sperimentali saranno disponibili, nuovi regimi verranno aggiunti alla HEALEY ALS Platform Trial. Analogamente, la piattaforma iscrive nuovi partecipanti ogni volta che un nuovo regime è disponibile.
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• Regime A: Zilucoplan
Lo zilucoplan, prodotto dall’azienda Ra Pharmaceuticals, è una piccola molecola sintetica disegnata per legare ed inibire la proteina C5 del sistema del complemento, che fa parte del sistema immunitario. Nel 2019, lo zilucoplan è stato approvato dalla FDA statunitense per il trattamento della miastenia grave.
La HEALEY ALS Platform Trial stava conducendo uno studio clinico (NCT04436497) in fase 2/3 per valutare l’efficacia dello zilucoplan nel trattamento della SLA. In questo studio randomizzato in doppio cieco, sono stati reclutati 162 partecipanti, assegnati a caso al gruppo sperimentale o a quello placebo. Il farmaco viene somministrato per via subcutanea una volta al giorno per 24 settimane a dosaggio variabile a seconda del peso corporeo (da 0.22 mg/kg a 0.42 mg/kg). L’obiettivo primario dello studio è la valutazione della progressione della SLA, misurata in base alla scala ALSFRS-R. Obiettivi secondari comprendono la valutazione di funzione respiratoria, forza muscolare e sopravvivenza. I risultati dello studio erano attesi entro la seconda metà del 2022, ma sfortunatamente lo studio è stato interrotto in data 01/03/2022. Purtroppo, a seguito di una valutazione interna sui risultati preliminari, il comitato di monitoraggio della sicurezza (Data and Safety Monitoring Board (DSMB)) ha raccomandato la sospensione dello studio, in quanto il trattamento con zilucoplan non sembra rallentare la progressione della malattia come sperato.
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• Regime B: Verdiperstat
Il verdiperstat, prodotto dall’azienda Biohaven Pharmaceuticals, è un inibitore potente e selettivo della mieloperossidasi (MPO), un enzima capace di detossificare le cellule dalla presenza dei radicali liberi. Diversi studi clinici hanno dimostrato che il verdiperstat riduce l’attività specifica di MPO nel plasma ed è anche capace di ridurre i processi neuroinfiammatori nel cervello, riducendo, ad esempio, l’attivazione microgliale. Attualmente, il verdiperstat è anche utilizzato in uno studio clinico di fase 3 per il trattamento della atrofia multisistemica.
La HEALEY ALS Platform Trial sta attualmente conducendo uno studio clinico (NCT04436510) in fase 2/3 per valutare l’efficacia del verdiperstat nel trattamento della SLA. In questo studio randomizzato in doppio cieco, sono stati reclutati 167 partecipanti, assegnati a caso al gruppo sperimentale o a quello placebo. Il farmaco viene somministrato come capsula da 600 mg per via orale, due volte al giorno per 24 settimane. L’obiettivo primario dello studio è la valutazione della progressione della SLA, misurata in base alla scala ALSFRS-R. Obiettivi secondari comprendono la valutazione di funzione respiratoria, forza muscolare e sopravvivenza. I risultati della prima parte dello studio saranno disponibili entro la prima metà del 2022, mentre lo studio sarà completato nel 2023.
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• Regime C: CNM-Au8
Il CNM-Au8, prodotto dall’azienda Clene Nanomedicine, è una preparazione di nanoparticelle di oro elementare puro disciolto in bicarbonato disegnata per aumentare le riserve di energia e purificare dalle sostanze tossiche prodotte dal metabolismo delle cellule che producono la mielina, una guaina di grasso che circonda le fibre nervose. Studi preclinici hanno anche dimostrato che il CNM-Au8 protegge i motoneuroni da danni severi e morte. Attualmente, il CNM-Au8 è utilizzato anche in uno studio clinico in fase 2 per la malattia di Parkinson ed in uno studio clinico di fase 1/2 per la sclerosi multipla.
La HEALEY ALS Platform Trial sta attualmente conducendo uno studio clinico (NCT04414345) in fase 2/3 per valutare l’efficacia del CNM-Au8 nel trattamento della SLA. In questo studio randomizzato in doppio cieco, sono stati reclutati 161 partecipanti, assegnati a caso al gruppo sperimentale o a quello placebo. Il farmaco viene somministrato per via orale una volta al giorno per 24 settimane a dosaggio variabile di 30 o 60 mg. L’obiettivo primario dello studio è la valutazione della progressione della SLA, misurata in base alla scala ALSFRS-R. Obiettivi secondari comprendono la valutazione di funzione respiratoria, forza muscolare e sopravvivenza. I risultati della prima parte dello studio saranno disponibili entro la prima metà del 2022, mentre lo studio sarà completato nel 2023.
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• Regime D: Pridopidina
La pridopidina, prodotta dall’azienda Prilenia Therapeutics, è un potente attivatore del recettore Sigma-1, una proteina del reticolo endoplasmatico coinvolta in diverse funzioni cellulari, inclusa la regolazione dei meccanismi di rilascio del calcio. Diversi studi hanno evidenziato effetti neuroprotettivi della pridopidina in diversi modelli preclinici di patologie neurodegenerative, tra cui la malattia di Huntington, il morbo di Alzheimer, la malattia di Parkinson e la SLA. Attualmente, il farmaco è anche utilizzato in uno studio di fase 2 per la malattia di Parkinson ed uno studio di fase 3 per la malattia di Huntington.
La HEALEY ALS Platform Trial sta attualmente conducendo uno studio clinico (NCT04615923) in fase 2/3 per valutare l’efficacia della pridopidina nel trattamento della SLA. In questo studio randomizzato in doppio cieco, sono stati reclutati 161 partecipanti, assegnati a caso al gruppo sperimentale o a quello placebo. Il farmaco viene somministrato per via orale due volte al giorno per 24 settimane a dosaggio di 45 mg. L’obiettivo primario dello studio è la valutazione della progressione della SLA, misurata in base alla scala ALSFRS-R. Obiettivi secondari comprendono la valutazione di funzioni bulbari, funzione respiratoria, forza muscolare e sopravvivenza. I risultati della prima parte dello studio saranno disponibili entro la prima metà del 2022, mentre lo studio sarà completato nella seconda metà del 2022.
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• AT-1501 (Tegoprubart)
AT-1501 (Tegoprubart), inventato dal nostro collaboratore ALS Therapy Development Institute e prodotto dall’azienda Eledon Pharmaceuticals, è un anticorpo monoclonale umanizzato capace di bloccare la proteina CD40L che fa parte del sistema immunitario. Diversi studi hanno dimostrato che il blocco del sistema immunitario con AT-1501 protegge le cellule nervose contro la progressione di SLA e malattia di Alzheimer.
AT-1501 è attualmente utilizzato in uno studio multicentrico in aperto di fase 2a per valutare la sicurezza e la tollerabilità di dosi multiple del farmaco nei pazienti SLA (NCT04322149). Lo studio include 54 partecipanti. Quattro dosi crescenti di AT-1501 verranno somministrate come infusione endovenosa in coorti successive. Ogni partecipante riceverà 6 infusioni bisettimanali (a settimane alterne) di AT-1501 per un periodo di 11 settimane. Lo studio si svolgerà negli Stati Uniti e in Canada presso 13 centri specializzati. L’obiettivo primario è la valutazione di sicurezza e tollerabilità del farmaco, misurate valutando parametri quali cambiamenti all’esame fisico, segni vitali, ECG, parametri di laboratorio e C-SSRS. I risultati sono attesi verso la prima metà del 2022.
Leggi i risultati pubblicati il 31 maggio 2022, cliccando qui.
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• Effetti di RNS60 sui biomarcatori della SLA
RNS60, prodotto dall’azienda Revalesio, è una soluzione fisiologica addizionata di nanobolle di ossigeno sviluppato per il trattamento delle malattie neurodegenerative associate a disfunzioni mitocondriali, come la SLA, e per velocizzare e migliorare il recupero dovuto a traumi neurologici, come l’ictus ischemico. RNS60 ha attività antinfiammatoria, promuove la biogenesi dei mitocondri e la sopravvivenza e il differenziamento cellulare. Oltre ai suoi effetti neuroprotettivi, RNS60 modula anche l’attività del sistema immunitario regolando l’omeostasi cellulare. Attualmente, RNS60 è utilizzato in uno studio clinico di fase 2 per il trattamento dell’ictus ischemico ed è stato concluso uno studio clinico di fase 2 per la SLA.
RNS60 è stato utilizzato in uno studio interventistico, multicentrico, randomizzato in doppio cieco (NCT03456882) il cui obiettivo primario è stato quello di misurare l’effetto del trattamento con RNS60 su selezionati biomarkers farmacodinamici in pazienti SLA trattati contemporaneamente con riluzolo (una compressa da 50 mg due volte al giorno). Lo studio ha incluso un totale di 147 pazienti assegnati a caso al gruppo sperimentale o a quello placebo. RNS60 è stato somministrato per via endovenosa una volta a settimana e inalato via nebulizzazione ogni mattina per 24 settimane. Campioni ematici sono stati raccolti dai partecipanti in modo da analizzare i marcatori candidati al giorno 1 e dopo le settimane 4, 12 e 24. I marcatori misurati comprendono: T-reg (misurati analizzando FOXP3 e CD25 mRNA); Cyp-A; 3-NT; Actin-NT; MCP-1; IL-17. È appena stata sottomessa la pubblicazione scientifica ad una rivista indicizzata, così da rendere i risultati disponibili a tutti a breve.
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• Studio osservazionale retrospettivo sull’uso dell’acetil-L-carnitina nella SLA
L’acetil-L-carnitina è una forma di L-carnitina, un amminoacido trovato in quasi tutte le cellule del corpo umano che svolge un ruolo fondamentale nella produzione di energia dagli acidi grassi a catena lunga ed aumenta l’attività di alcune cellule nervose. Nel 2013 sono stati pubblicati i risultati di uno studio randomizzato di fase 2 sull’utilizzo dell’acetil-L-carnitina (ALCAR) nella SLA. Lo studio ha incluso 82 pazienti osservati per 48 settimane: 42 pazienti hanno assunto 3g/die di acetil-L-carnitina e 40 pazienti sono stati trattati con il placebo. Questo studio ha evidenziato un significativo prolungamento della sopravvivenza: infatti, è stata stimata una sopravvivenza media di 45 mesi nei pazienti trattati con ALCAR, mentre la sopravvivenza media era di soli 22 mesi nel gruppo placebo. Inoltre, una differenza significativa è stata riportata anche nel punteggio totale della scala ALSFRS-R (differenza evidenziata anche negli item che determinano l’autosufficienza) e nel punteggio FVC. Purtroppo, nonostante promettenti, questi risultati non sono sufficienti a supportare una reale efficacia del farmaco, in quanto non ci sono dati sufficienti per confermare l’effetto di ALCAR nei pazienti SLA. Per aumentare le evidenze inerenti all’utilizzo di ALCAR per il trattamento della SLA, è stato avviato uno studio osservazionale retrospettivo: si stanno raccogliendo i dati di pazienti SLA trattati per almeno 6 mesi con ALCAR a due dosaggi diversi (1.5 e 3 g/die) secondo pratica clinica o non trattati. I dati verranno raccolti mediante una revisione di cartelle cliniche, quindi retrospettivamente. L’obiettivo primario di questo studio sarà quello di valutare l’effetto del trattamento con ALCAR sulla sopravvivenza dei pazienti. I risultati saranno disponibili nella seconda metà del 2022.
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● ROAR2 o “Replication of ALS Reversal2”
Il ROAR2 o “Replication of ALS Reversal2” è uno studio aperto di fase 2 non-randomizzato di soli 6 mesi (NCT04499963) condotto principalmente virtualmente dal Dott. Richard Bedlack della Duke University (North Carolina, USA) per valutare gli effetti dell’integratore alimentare Theracurmin HP nella SLA. Theracurmin contiene cucurmina, il principio attivo presente in spezie come la curcuma e il curry. Lo studio ROAR2 includerà 100 pazienti che assumeranno 90 mg di Theracurmin due volte al giorno. L’obiettivo primario dello studio è quello di valutare la progressione della SLA, misurata in base alla scala ALSFRS-R. Obiettivi secondari comprendono la valutazione di ALS Reversals e di eventuali effetti collaterali. Inoltre, lo studio includerà 50 pazienti sani in modo da comparare gli effetti dell’integratore sul microbioma in pazienti sani e in pazienti SLA. I risultati sono attesi nella seconda metà del 2022.
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• What ALS wants?
What ALS wants è uno studio osservazionale prospettico il cui obiettivo è quello di investigare se: (a) i bisogni e le esigenze dei pazienti SLA e dei loro caregiver sono soddisfatti dagli attuali standard di cura; (b) i medici sono consapevoli delle priorità dei pazienti; (c) i bisogni dei pazienti SLA sono soddisfatti in modo omogeneo nelle diverse regioni italiane; (d) i bisogni cambiano con la progressione della malattia e, quindi, con la perdita di autonomia funzionale. Questo studio si ripropone un obiettivo molto innovativo, cioè quello di valutare i punti di vista delle tre figure – paziente, caregiver e medico – che devono gestire gli effetti della malattia nella quotidianità, sottolineando l’impatto dei cambiamenti dovuti alla progressione della malattia stessa. A fine studio, saremo in grado di verificare se l’insoddisfazione dei bisogni, delle aspettative e delle priorità sia associata ad una scarsa qualità di vita dei pazienti con SLA e dei loro caregiver e in che misura la gestione della SLA sia in linea con l’applicazione delle attuali linee guida. In collaborazione con AISLA, lo studio prevede di arruolare un elevato numero di persone al fine di poter meglio mappare le esigenze su tutto il territorio italiano. Per partecipare basta accedere al sito www.registronmd.it, registrarsi e aderire all’indagine dell’Istituto Mario Negri. Lo studio è stato approvato dai CE e sono ora in corso le interviste.
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Visita l’Elenco di Sperimentazioni SLA Internazionale-LIVE dove potete navigare facilmente tra le liste “Prove Attive-Farmaci”, “Prove Attive-Biomarcatori” e “Prove Completate” che vengono aggiornate quotidianamente. Troverete informazioni riguardo gli studi clinici in corso, inclusi lo stato attuale del reclutamento, lo sponsor, e il centro italiano o più prossimo all’Italia coinvolto. Ogni studio viene collegato con l’inserzione ufficiale nel Registro dell’Istituto di Sanità Nazionale o Europeo, dove si possono trovare dettagli sugli obiettivi dello studio, i criteri di inclusione ed esclusione e i contatti importanti. Nel 2019, conSLAncio ha creato il primo elenco di sperimentazioni SLA-LIVE in Italia.
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